Um novo estudo liderado por Maria Manuel Mota, investigadora principal no Instituto de Medicina Molecular João Lobo Antunes (iMM), mostra agora que os parasitas da malária secretam uma proteína, EXP2, que é necessária para a sua entrada nos hepatócitos. Estas descobertas, publicadas hoje na revista científica Nature Communications, abrem um novo caminho para estratégias antimaláricas profiláticas, uma vez que bloquear ou diminuir a infeção do fígado pode prevenir a doença.

Os parasitas Plasmodium são os agentes causadores da malária, uma das doenças infecciosas mais prevalentes, que ainda infeta anualmente mais de 200 milhões de pessoas em todo o mundo. Após a transmissão por picada de mosquitos infetados, os parasitas alojam-se no fígado e infetam as células deste orgão, chamadas hepatócitos. Não se sabe exatamente como é que os parasitas invadem os hepatócitos e, consequentemente, poucas terapias estão disponíveis para prevenir esta etapa inicial da infeção. Agora, o grupo de investigação liderado por Maria Manuel Mota no iMM descobriu que estes parasitas secretam uma proteína chamada EXP2, antes de invadir o hepatócito, criando poros na membrana destas células.

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"Observámos que os parasitas Plasmodium, que nesta fase são chamados de esporozoítos, secretam moléculas de EXP2 antes de entrarem na célula e isso cria poros na membrana externa dos hepatócitos, facilitando a invasão. Se imaginarem o hepatócito como uma casa, os parasitas estão a partir uma janela - com as proteínas EXP2 - para ativar o sistema de alarme dos hepatócitos", explica João Mello-Vieira, aluno de doutoramento e primeiro autor deste trabalho, em comunicado.

A proteína EXP2 foi amplamente estudada durante a fase sanguínea da infeção, onde tem papel importante após a entrada do parasita nos glóbulos vermelhos. No entanto, não se conhecia ainda a função desta molécula durante a infeção do fígado. Vanessa Zuzarte Luis, investigadora pós-doutorada e também autora do trabalho explica: "Agora, observámos que os esporozoítos sem EXP2 não conseguiam invadir os hepatócitos. Se produzirmos esta proteína e a adicionarmos às células, os esporozoítos sem EXP2 são agora capazes de entrar normalmente nas células. No entanto, este resultado apresentou um problema: os poros criados pelo EXP2 não são grandes o suficiente para o parasita passar por eles. Então, como é que o EXP2 facilita a invasão?".

Micrografias de microscopia eletrónica de esporozoítos com marcação para EXP2 (círculos pretos). Créditos: Andreia Pinto, Unidade de Histologia e Patologia Comparativa iMM.
Micrografias de microscopia eletrónica de esporozoítos com marcação para EXP2 (círculos pretos) créditos: Andreia Pinto/Unidade de Histologia e Patologia Comparativa do iMM

Foi demonstrado que outros patógeneos, como adenovírus, bactérias e outro parasita (Trypanosoma cruzi) invadem as células humanas usando proteínas que formam poros, semelhantes à EXP2. No caso desses microrganismos, as proteínas secretadas e que formam poros provocam um dano na membrana da célula, o que inicia um mecanismo de reparação dessa membrana, no qual a célula envolve ativamente o patógeneo, à medida que repara o poro.

"Se voltarmos à ideia da casa, os parasitas partem uma janela, esperam que o dono da casa saia para ver os estragos para entrar pela porta. A nossa hipótese é que estes esporozoítos de Plasmodium induzem uma resposta semelhante. Na verdade, se bloquearmos a principal enzima humana envolvida neste processo de reparação, a esfingomielinase ácida, podemos reduzir a invasão dos hepatócitos pelos esporozoítos", acrescenta Vanessa Zuzarte Luis.

Sobre a importância destes resultados, Maria Manuel Mota afirma: "Os nossos resultados apontam para a evolução convergente de diferentes patógeneos, que desenvolveram uma estratégia comum para entrarem à boleia nas células. Também cria uma oportunidade para intervenções profiláticas. Se conseguirmos bloquear as proteínas do parasita ou o processo de reparação das membranas da célula a ser invadida, poderemos prevenir a infeção do fígado por estes parasitas, prevenindo a malária antes que possa existir algum dano. Se conseguirmos bloquear a ação da EXP2, poderemos igualmente afetar o desenvolvimento do parasita na fase seguinte de infeção, no sangue".

Este estudo foi realizado no iMM em colaboração com Tania de Koning-Ward da Deakin University em Melbourne, Austrália. Este trabalho foi financiado pela Fundação para a Ciência e Tecnologia e do Institut Mérieux.

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