Investigadores do A.C. Camargo Cancer Center, no Brasil, e os seus colaboradores identificaram uma estrutura que se forma em torno do tipo mais comum de tumor do pâncreas e que pode predizer respostas ao tratamento por imunoterapia.

No trabalho, publicado na revista Gut, os cientistas descreveram também um conjunto de marcadores moleculares que mostram a presença dessa estrutura.

No futuro, o grupo pretende traduzir os achados num teste molecular que identifique os pacientes mais recetivos ao tratamento imunoterápico, aquele em que o sistema imune é estimulado a combater os tumores.

“Os estudos clínicos de imunoterapia para adenocarcinoma ductal pancreático, o tipo mais comum de cancro do pâncreas, não mostraram benefícios na população de maneira geral. O nosso trabalho mostra que os pacientes que possuem essa estrutura têm mais hipótese de se beneficiar desse tipo de tratamento”, destaca Tiago da Silva Medina, investigador do Centro Internacional de Pesquisa e Ensino (CIPE) do A. C. Camargo Cancer Center apoiado pela FAPESP.

O trabalho contou com a colaboração de médicos e investigadores do Centro de Referência de Tumores do Aparelho Digestivo Alto, do próprio A. C. Camargo, bem como da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo, do Hospital Israelita Albert Einstein e do Hospital de Amor (antigo Hospital do Câncer de Barretos).

A estrutura linfoide terciária (TLS, na sigla em inglês), como é conhecida, é muito parecida com gânglios linfáticos, órgão que concentra células do sistema imune que ajudam a combater infeções e tumores. No entanto, enquanto os gânglios linfáticos estão previamente distribuídos pelo corpo, a TLS surge à volta de tumores.

No melanoma, sarcomas de tecidos moles, carcinoma de células renais e carcinoma urotelial, o tipo mais comum de cancro da bexiga, a presença das TLS já indicou respostas favoráveis aos inibidores de checkpoint, uma das imunoterapias disponíveis atualmente.

“Quando o tumor começa a crescer, essa estrutura forma-se em torno do mesmo, como se fossem mini gânglios linfáticos. É um conjunto de células de defesa, principalmente linfócitos B e T. Nós mostrámos que, dentro das TLS, os linfócitos B são programados para secretar anticorpos e os linfócitos T, ativados para combater o tumor através de diversos mecanismos”, explica Medina.

Perspetivas

Tumores de pacientes com adenocarcinoma ductal pancreático foram analisados por diferentes técnicas. Cerca de 10% a 15% apresentavam a estrutura linfoide terciária num estágio maduro, ou seja, as células estavam organizadas espacialmente e conseguiam comunicar entre si, uma condicionante para a geração de respostas imunes robustas.

“Um detalhe interessante é que a maturação caminha junto com a organização espacial dessas estruturas. Nos estágios iniciais, as células estão distantes umas das outras. À medida que a estrutura se torna madura, ela toma um formato específico”, conta Gabriela Sarti Kinker, primeira autora do estudo.

Nessa forma madura, as células dispõem-se em um centro de linfócitos B envolto por um manto de linfócitos T. Quando atinge esse nível de organização, a estrutura torna-se muito semelhante a um gânglio linfático.

Segundo os investigadores, os pacientes que possuem as TLS maduras seriam fortes candidatos a estudos clínicos de imunoterapia. Isso porque a grande quantidade de células de defesa, bem organizadas à volta do tumor, poderia beneficiar dos fármacos conhecidos como inibidores de checkpoint.

Os checkpoints são como travões do sistema imune. Normalmente, são necessários para que o próprio sistema imune não prejudique o órgão, levando-o a perder a função. Quando a resposta imune normal não é capaz de controlar o tumor, a inibição desses checkpoints pode ajudar a eliminar o cancro.

“No entanto, essas estruturas não são simples de serem identificadas no microscópio. São necessárias lâminas de alta qualidade provenientes de peças cirúrgicas para que um patologista consiga identificá-las, algo que nem sempre está disponível. O nosso trabalho traz um conjunto de genes cuja expressão pode indicar a presença das TLS, o que no futuro poderia ser feito apenas com um exame de biópsia”, explica a investigadora.

Um passo seguinte seria entender como exatamente ocorre essa maturação. Parte do caminho foi descoberta no estudo publicado agora. Segundo os autores, um ator central é o fibroblasto, célula bastante presente no corpo humano, inclusive nos tumores de pâncreas.

Os fibroblastos produzem TGF-β, proteína bastante conhecida no contexto do cancro. Ela age sobre os linfócitos T reativos ao tumor, promovendo a produção de outra proteína conhecida como CXCL13. Esta última, por sua vez, atrai os linfócitos B. Está formada a estrutura.

“Se entendermos melhor como isso se dá, podemos encontrar um tratamento que induza a formação das TLS maduras nos 85% dos pacientes que não desenvolvem a estrutura, aumentando as hipóteses de cura deste tumor tão agressivo”, completa Medina.

Os pacientes com adenocarcinoma ductal pancreático têm uma taxa de sobrevida de 10% cinco anos após o diagnóstico. Ainda que avanços em quimioterapia tenham ocorrido nos últimos anos, a maioria dos sobreviventes está dentro de um grupo de 10% a 20% que possui tumores que podem ser operados.

O artigo Mature tertiary lymphoid structures are key niches of tumour-specific immune responses in pancreatic ductal adenocarcinomas pode ser lido em: https://gut.bmj.com/content/early/2023/05/25/gutjnl-2022-328697.