Com auxílio da inteligência artificial (IA), investigadores das universidades Estadual de Campinas (Unicamp), de São Paulo (USP) e Federal de Goiás (UFG), ambas no Brasil, identificaram medicamentos já aprovados para o uso em humanos, ou em fase de estudo clínico, que apresentam potencial ação contra o parasita da malária. O alvo do trabalho divulgado na revista ACS Omega foi o Plasmodium falciparum, espécie responsável pelos casos mais graves de malária. Segundo os autores, o uso de ferramentas computacionais pode facilitar a descoberta de fármacos contra o parasita, que tem capacidade de desenvolver resistência rapidamente.

A malária é um dos principais desafios de saúde pública em regiões tropicais e subtropicais, causando quase 250 milhões de casos todos os anos no mundo. Na ausência de uma vacina eficiente e definitiva contra a doença, o tratamento inclui uma combinação de medicamentos que agem em diferentes estágios do ciclo de vida do P. falciparum para evitar a resistência, que é comum.

“Por isso, é urgente a necessidade de se identificar novos fármacos”, destaca Carolina Horta Andrade, coordenadora do estudo e investigadora líder do Laboratório de Planejamento de Fármacos e Modelagem Molecular (LabMol) da UFG e colaboradora do Instituto de Biologia (IB) da Unicamp.

Com esse objetivo em mente, os cientistas utilizaram uma estratégia computacional para a procura e seleção de alvos e moléculas. “É o que chamamos de reposicionamento de fármacos, ou seja, encontrar novos usos entre medicamentos que já são aprovados para o uso em humanos ou que estão em estágio clínico de desenvolvimento”, explica Horta.

O primeiro passo do estudo, que contou com apoio da FAPESP, foi uma análise de transcriptoma [conjunto de moléculas de ARN expressas pelos genes] do parasita em diferentes fases do seu ciclo de vida – assexuada no sangue, gametócitos no fígado e sexuada no inseto vetor. O objetivo dessa etapa foi identificar genes codificadores de proteínas altamente expressos em mais de um estágio. Foram encontrados 674 genes, dos quais 409 são considerados essenciais para a sobrevivência do parasita, de acordo com dados do PlasmoDB, banco de dados biológico do género Plasmodium.

Em seguida, os cientistas procuraram esses genes individualmente no repositório Therapeutic Target Database, encontrando 300 compostos bioativos associados a 147 deles. Os fármacos foram verificados um a um com a ferramenta “Chemical Checker”, que permite a procura por compostos semelhantes. Esse tipo de análise consiste em comparar as estruturas moleculares dos compostos e dos genes do parasita e descobrir se há compatibilidade.

Chegou-se a 75 compostos conhecidos e 1.557 similares, totalizando 1.632 com potencial bioatividade – previstos como ativos e inativos por modelos de IA desenvolvidos anteriormente no LabMol. Dois foram selecionados – NVP_HSP990 e aglicona de silvestrol – e as suas reações foram avaliadas experimentalmente.

Testes in vitro

Os dois compostos selecionados foram testados tanto em estirpes de P. falciparum 3D7 (linhagem sensível à cloroquina) quanto na cepa multirresistente Dd2. Ambos apresentaram potente atividade inibitória contra o parasita no estágio sanguíneo assexuado. Além disso, a aglicona de silvestrol, que é derivada de um produto natural, a árvore tropical Aglaia foveolata, exibiu baixa citotoxicidade em células de mamíferos, potencial de bloqueio da transmissão e atividade inibitória comparável à dos antimaláricos estabelecidos. Agora deve ser testada em outros estágios de vida do parasita.

“Esses fármacos, naturalmente, ainda precisam de ser testados em modelos animais, in vivo, para que a sua eficácia e segurança sejam garantidas e, no futuro, façam parte de testes clínicos em seres humanos”, diz Horta. “Mas os resultados são bastante promissores no sentido de termos opções de compostos químicos que possam seguir adiante e mostram que o uso de ferramentas computacionais e de inteligência artificial pode acelerar a descoberta de fármacos – especialmente para uma doença tropical negligenciada.”

Potenciais aliados

“Agora com o uso de IA, o in silico [simulação computacional] está a passar por um avanço fantástico, mas é sempre importante lembrar que para a descoberta e validação de novas moléculas também é necessário um esforço no entendimento do seu modo de ação no parasita e se elas podem facilmente gerar resistência, algo que é trabalhoso mas resolutivo”, ressalta Fabio Trindade Maranhão Costa, professor do IB-Unicamp e colaborador do estudo.

Costa é coordenador de outro artigo publicado na revista Antimicrobial Agents and Chemotherapy, que também envolveu triagem virtual para identificar novos tratamentos contra a malária. A ideia desse segundo trabalho foi utilizar simulações com modelos tridimensionais (3D) da estrutura da proteína para encontrar inibidores de proteínas-chave para a reprodução do parasita em diferentes estágios do ciclo de vida – as chamadas quinases.

Os investigadores utilizaram um software para localizar compostos ativos com essa capacidade e submeteram-nos a testes in vitro com as mesmas estirpes do estudo anterior. A molécula de quinazolina (542) apresentou atividade potente contra estágios sanguíneos assexuados do parasita, com a vantagem de também terem alto índice de seletividade, ou seja, uma sólida capacidade de combater a doença sem causar tantos danos ao organismo.

Para confirmar o efeito inibidor, foram realizadas ainda análises de interação químico-genética in vivo em modelos de leveduras que expressam uma proteína do tipo quinase similar à do parasita.

O artigo Transcriptomics-Guided In Silico Drug Repurposing: Identifying New Candidates with Dual-Stage Antiplasmodial Activity pode ser encontrado em: https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsomega.3c05138.

Já o estudo Identification of potential inhibitors of casein kinase 2 alpha of Plasmodium falciparum with potent in vitro activity está acessível em: https://journals.asm.org/doi/10.1128/aac.00589-23.